唐初，吐谷浑乘唐朝初兴无暇西顾，频拢西境，阻塞中西交通，而唐朝则以许互市消极应付。贞观年间，吐谷浑仍不断侵扰，沿边11州均受其害，已处贞观盛世的唐朝再也不愿坐视。同时，唐朝为经营西域也急于扫除中西交通的障碍。贞观八年(634)，唐太宗抓住吐谷浑攻凉州事件，集军1万分3路进军，经过一年军事行动，彻底击溃吐谷浑，并于贞观十三年(639)以宗室女弘化公主(即西平公主)和亲诺曷钵。

正当吐谷浑与唐和好关系顺利发展之际，松赞干布治理下的吐蕃崛起，其北境直接与吐谷浑南界为邻。吐谷浑成了吐蕃向外拓疆和唐朝安边的必争之地。由于唐太宗处置得当，松赞干布在文成公主和亲后奉行对唐和好政策，贞观十五年(641)后，唐朝、吐谷浑、吐蕃三方相安无事。吐蕃将公主嫁与吐谷浑王诺曷钵，结成甥舅之国。永徽三年(652)，高宗封会稽郡王李道恩第3女为金城公主，许给诺曷钵长子慕容忠。

大唐与吐蕃在吐谷浑的和平局面很快结束，松赞干布死后，吐蕃大权掌握在大论禄东赞手中，吐蕃开始向四周扩张，与唐和好的国策发生逆转。首当其冲的是吐蕃的北邻吐谷浑。显庆元年(656)后，吐蕃频击吐谷浑，龙朔三年(663)，禄东赞率军攻占吐谷浑，吐谷浑王诺曷钵及弘化公主等数千帐逃至凉州，吐谷浑覆亡。如史籍所载：“吐谷浑自晋永嘉之来，始西渡洮水，建于群羌之故地，至龙朔三年为吐蕃所灭，凡三五零年。”

吐蕃占有吐谷浑后，其北境直接与唐河陇相接，威胁着唐朝的河陇、西域。唐朝的对策一方面是助吐谷浑，使之为其屏障。乾封元年(666)五月，唐朝封诺曷钵为青海王，表现唐朝使诺曷钵重返青海为王的决心;另方面积极备战，伺机一决雌雄。

吐蕃统治者一方面强化对吐谷浑旧地的统治，另方面继续其进攻的势头，于咸亨元年(670)大举进军西域，“残羁糜十八州(掠安西四镇所辖羁糜州)，率于阗取龟兹拨换城(今阿克苏)，于是安西四镇并废”，是年四月，高宗派薜仁贵、阿史那道真等率军5万出击吐蕃，在大非川(大非川在今青海共和县西南切吉平原，一说为今青海湖以西的布哈河)与吐蕃钦陵(禄东赞之于)40万军激战，唐军大败，全军覆没。大非川一役，最终使吐谷浑诺曷钵依靠唐朝力量恢复其势力的希望破灭。从此，吐谷浑作为一个部族体，分别归吐蕃、唐朝统治，散居青海、甘肃、陕西、宁夏等地。

同一时期，吐蕃又兼并唐剑南道管辖的诸羌羁糜州。乾封二年(667)，禄东赞率军攻唐边境，“生羌十二州为吐蕃所破”。到唐肃宗时，由于安史之乱导致大唐国势急转急下，除少数羌州内徒外，余均并入吐蕃。至此，吐蕃与唐争斗的重心转移到西域。