公元220年，东汉灭亡，我国历史进入了魏晋南北朝时期。先是魏、蜀、吴三国鼎立，接着是西晋的短暂统一。期间，曹魏、西晋都像汉朝一样，保持着对西域(新疆)的统治，进行有效管辖。他们设置西域长史和戊已校尉分驻海头(在罗布泊西北)和高昌，对西域(新疆)各地首领进行册封，并颁发印绶。西域各地首领不断向中央王朝派遣侍子，保持着“无岁不奉朝贡，略如汉氏故事”的局面。

公元317年，西晋灭亡，在我国北方地区相继建立了许多地方政权，西域各地一直与他们保持着隶属关系。327年，前凉在车师前部(在今吐鲁番地区)置高昌郡，这是我国历史上第一次将郡县制推行到了新疆地区。

381年，车师前部王弥阗、鄯善王休密驮亲至长安，请求前秦皇帝苻坚设置西域都护，于阗王、大宛王等也纷纷遣使朝贡，他们都受到了前秦的册封。386年，吕光占据姑臧(今甘肃武威)，建立后凉政权，委任其子吕覆为西域大都护、镇西将军、都督玉门以西诸军事，驻守高昌。

420年，沮渠蒙逊据河西建立北凉政权，西域三十六国皆诣蒙逊称臣贡献。

公元439年，北魏统一我国北方地区。在南方，刘裕于420年建立刘宋王朝，我国形成了南北对峙的局面。南北朝时期，北魏多次派遣使节，与西域各地建立起联系。鄯善、车师、焉耆、龟兹、疏勒、蝎盘陀等西域各地方政权，也纷纷遣使到北魏首都平城(今山西大同)，表示臣属。北魏还先后设置鄯善镇、焉耆镇，以加强对西域的统治。

值得一提的是，魏晋南北朝时期，由于中原战乱不已，不少汉人迁往河西，有的又从河西辗转到新疆。后来，他们逐渐与汉代屯田士卒的后裔汇集在今吐鲁番地区，并使该地区成为汉族在新疆聚居比较集中的地方。从公元460年时起，这里先后建立了阚氏、张氏、麴氏等以汉人为主的地方政权，特别是高昌麴氏政权存在长达140余年之久。

高昌麴氏政权典章制度完全承袭内地的中央王朝。其中央机构除有高昌王外，有令尹一人，相当于内地诸侯王国的相国，统管朝中大事。其下，有兵部、民部、祀部、库部、田部、仓部、都官、主客等八部长史。长史之下又有司马、主簿、门下校郎、通事舍人等下级官吏。地方官的最高级别为“公”，有“田地公”一人，主管王国东部领域；“交河公”一人，主管王国西部领域。其下有各城的“城令”，主管该城所辖一郡或一县的民政。其属官有客曹、户曹、兵曹、田曹、功曹、贼曹、杂曹等部门的司马、参军和主簿等。高昌麴氏政权武官的最高级别为左、右卫大将军，其下又有冠军将军、奋威将军、建武将军、宁朔将军等中级军官，低级军官则有三门子弟将、三门散望将、内斡将、厢上将、曲尺将、巷中将等。

高昌王及其僚属都按“孔孟之道”的原则办事。为了学习和贯彻儒家思想，高昌麴氏政权设立有“国子学”。在吐鲁番地区，考古工作者发现了大量高昌王国时期用来教学的儒家经典《诗经》、《书经》、《论语》及史籍《战国策》、《三国志》等。

高昌麴氏政权的建立，并推行一整套中原王朝的政治制度，学习和贯彻儒家思想，在新疆历史进程中，是值得特别重视的一个重要事件。