汉代，新疆起初被称为“西域”。当时，在塔里木盆地周围以及天山山谷地带，分布着许多小国，人口多者八万余人，少者仅一两千人。由于这些小国有30余个，所以《汉书》称其为“西域三十六国”。又由于它们多以城郭为中心，故又称“城郭诸国”。
西域(新疆)三十六国大概分布是：
- 沿塔里木盆地南缘自东而西，有婼羌、楼兰(后改称鄯善，在今罗布泊西北尚存其遗址)、且末、精绝(今民丰县)、抒弥(今策勒县)、于阗(今和田县)、皮山、莎车等，习称南道诸国”；
- 沿塔里木盆地北缘自西而东，有疏勒(今喀什)、姑墨(今阿克苏)、龟兹(今库车县)、乌垒(今轮台县)、尉犁、焉耆、车师(今吐鲁番)等，习称“北道诸国”。
- 此外，在天山北麓有东、西蒲类，东、西且弥等；在昆仑山、喀喇昆仑山北麓有西夜、子合(均在今叶城县境内)等；在帕米尔南部有蒲犁(今塔什库尔干塔吉克自治县)，北部有休循、捐毒(均在今吉尔吉斯斯坦境内)等。
在新疆一带非定居的人群，称为“行国”，伊犁河流域，先后有塞人、月氏人、乌孙人逐水草而畜牧。
汉朝统一西域(新疆)的过程是与各族人民反对匈奴统治者的斗争密不可分的。
匈奴的兴起 匈奴是我国历史上北方一个古老民族，它兴起于战国时期，强盛于秦末汉初。匈奴是一个游牧民族，畜牧业在其社会经济中占有主要地位，畜群既是他们的生产资料，又是他们的生活资料。公元前209年，头曼单于的儿子冒顿射杀其父，自立为“撑犁孤涂单于”(意为“天子”)，在蒙古高原建立政权，迅速走向强大。汉初，匈奴乘汉朝初建，无暇北顾之机，越黄河，吞并楼烦、白羊河南地，占据了河套一带，并多次侵袭燕、代(今河北、山西等北部)，威胁汉朝北部边境。当时，由于汉朝经济尚未恢复，内部也不够稳定，所以从汉高祖刘邦到汉武帝初年的60多年里，多对匈奴采取和亲政策，“岁奉匈奴絮缯酒食物各有数，约为兄弟”。汉朝的和亲政策虽然取得了一定效果，但匈奴侵犯边境之事仍不断发生。
匈奴征服西域(新疆) 公元前177年，匈奴右贤王又入河套以南地区为寇，遭到汉文帝的谴责。匈奴单于自知理亏，遂致信汉文帝说，由于汉朝边吏侵侮右贤王，右贤王没有经过单于的允许，作了一些“绝二主之约，离兄弟之亲”的事情，“故罚右贤王，使至西方求月氏击之”。结果，匈奴不但消灭了月氏，而且占领了西域，“楼兰、乌孙、呼揭及其旁二(三)十六国皆已为匈奴”。匈奴征服西域后，将其置为右贤王的属地，后来又遣日逐王统辖西域。
汉朝积极建立与西域(新疆)的政治联系 公元前140年，汉武帝即位。这时，汉朝经过60多年的发展，内部稳定，国库充盈，且拥有了一支训练有素的军队。对汉朝来说，制止匈奴的侵扰，不仅是必要的，而且也是可能的了。为消除匈奴对北部边境地区的威胁，汉武帝一面派遣军队抵御匈奴，一面争取曾经或者正在受匈奴奴隶制政权统治和压迫的民族和地区的支持，先后两次派遣张骞出使西域，建立了汉王朝与西域(新疆)的政治联系。
西汉张骞凿空 公元前139年，张骞第一次出使西域，意在联合与匈奴有仇的月氏，共同抗击匈奴。然而，这时月氏已经走出新疆西迁阿姆河流域，生活较为安定，已无意东返，张骞无果而还。但是，张骞等人的出使，却使汉朝了解了西域的情况，密切了西域各地与汉朝的政治、经济联系。
西汉河西四郡与西域(新疆)相连 公元前121年，汉武帝遣骠骑将军霍去病、合骑侯公孙敖率军出陇西、北地两千里。击匈奴。而后，过居延(泽)，攻祁连山，取得了河西之战的胜利。同年秋，驻牧于河西地区的匈奴浑邪王归降汉朝，西汉王朝于其地先后置武威、酒泉、张掖、敦煌四郡，并移民屯垦。河西四郡的设置及其农业开发，隔断了匈奴与生活在青藏高原上的西羌人的联系，使汉朝的辖地直接与西域相连，西域进而成为了汉朝与匈奴争夺的重要场所。
西汉在西域取得外交上的成功 公元前119年，张骞第二次出使西域，建立了汉朝与乌孙的联系。接着，乌孙派遣使者朝汉，献良马千匹，求与汉朝和亲。汉武帝先后将解忧、细君公主远嫁乌孙昆莫(王)．进一步加强了汉朝与乌孙的关系。
西汉控制新疆天山南路 汉朝与匈奴在西域的争霸中，除了公主出塞和亲外，真正决定性的胜利是在战场上取得的。汉武帝对西域(新疆)发动了几次军事行动，最大的一次出动了十几万兵力、十几万头牲口和十几万民工。前104年，汉武帝派贰师将军李广利征伐与汉朝作对的大宛(在今乌兹别克斯坦东部)，几经周折，迫其降汉。李广利伐大宛的胜利，极大地震动了西域，提高了汉朝在西域的威望，客观上削弱了匈奴在西域的影响。
西汉开始在新疆屯田 公元前101年，汉置使者校尉，率士卒数百，在轮台、渠犁一带屯田积谷，以供应来往使者。可以说，使者校尉是后来西域都护的雏形，而轮台、渠犁的屯田区则成了西汉王朝设在西域的第一个据点。此后，汉朝与匈奴在西域争夺的战场主要集中到了车师地区。
西汉与匈奴在新疆北道的拉锯战 车师在今吐鲁番地区，它既是匈奴进入西域的门户，又是由玉门关沿北道进入西域的交通要道，是汉朝进入西域和抗击匈奴的战略要地。因此，汉匈之间在这里进行了长期的激烈的争夺。西汉王朝与匈奴争夺车师，前后凡五次，互有胜负。
新疆正式纳入西汉版图 公元前60年，匈奴统治集团发生分裂。日逐王先贤掸与新单于争夺权位而处境危机，遂率众归属汉朝。汉宣帝令郑吉率龟兹、渠犁诸国兵五万人迎接匈奴归降，次年，汉宣帝任命郑吉为都护(“都护”意为全部保护)，设立西域都护府，治乌垒城(在今轮台县策大雅附近)。为了加强和巩固对西域的统治，西汉王朝进一步采取了一系列措施，其中主要是：委遂宜吏，册封地方首领并颁发印绶，驻兵屯田等。
西域都护主要职责在于守境安土，协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵扰，维护西域地方的社会秩序，确保丝绸之路的畅通。“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的三十多个国家，各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶”，确认是汉的官员。
自此，新疆就正式列入了汉朝的版图，成为我们统一的多民族国家不可分割的一部分。