1862年5月，清廷命令多隆阿督办陕西军务，可是多隆阿的部队在途中被太平军所阻，清廷于是另派胜保带兵入陕。胜保被回军击败，却谎报战胜，清廷只好再命多隆阿进兵陕西。多隆阿于十一月抵达潼关后，胜保就被清廷解职及逮捕回北京审讯，由多隆阿负责在陕西与回军作战。1863年二月，多隆阿攻占回军在同州的两个重要据点羗白镇和王阁村，九月攻占苏家沟和渭城湾，杀死敌军一万七千多人。至此陕西回军被迫向甘肃撤退。多隆阿又攻击当地“顺天军”蓝大顺部，1864年4月1日，多隆阿收复盩厔，进城时遭流弹击中，5月18日伤重不治而亡。
回族起事后，大量汉族从乡间逃入有清军和民团防守的城市逃避杀戮。1863年正月，回军攻陷固原城，“城内官民男妇共死者二十余万人”。1863年8月，回军攻陷平凉府城，“官员死节者百余，士民死者数十万”。1863年10月，回军在宁夏府城屠城，“汉族十余万被屠殆尽”。同月马化龙的回军进攻灵州城，有城内回族作内应而攻陷灵州城，“屠戮二万余人”。同年巩昌府“城内回族二千余人，俱为汉族杀尽”。1864年二月，回军攻陷渭源县城，“屠毒生灵以数万计，满城官员皆死之”。
战时胶着
多隆阿死后，清廷任命杨岳斌为陕甘总督接手镇压回军。陕甘地区此时除了战乱更有旱灾，境外接济又不足，当地清军粮饷短缺，多次发生哗变，杨岳斌无法解决问题，遂于1866年请辞，清廷改派左宗棠接任陕甘总督。1866年，回军攻陷靖远县城，“汉人死者男妇约十万”。1867年4月，回军攻陷合水县城，“人民杀毙饿死者十有六七”。
回军败亡
左宗棠接任陕甘总督后，认为“进兵陕西，必先清关外之贼；进兵甘肃，必先清陕西之贼；驻兵兰州，必先清各路之贼”。左宗棠首先进攻捻军，1868年西捻军被平定后，左宗棠回到陕西进攻回军。有鉴于前任杨岳斌因粮饷不足而一筹莫展，左宗棠计划推行屯田，以及从外地买粮运入陕甘。左宗棠的军队大量配备西式枪炮，是后来成功消灭各地回军的重要原因。左宗棠派刘松山进攻陕北，1868年十二月，刘松山军击败以陕北为根据地的汉人武装董福祥军，董福祥遂率领部众逾十万人归降，刘松山择其精锐编成清军三营加强兵力。
陕西
陕西回族武装在甘肃东部成立了“十八大营”，反击陕西。1866年回军退守甘肃。陕西回军马正和、白彦虎等部以董志原（今甘肃宁县）作为主要根据地，总兵力约二十万人。1869年2月，左宗棠军攻占董志原，收复庆阳，是役回军损失超过二万人，至5月已肃清陕西境内的回军。陕西回军向甘肃北路回军马化龙部的根据地金积堡撤退。
宁夏
左宗棠派刘松山从陕北向金积堡进军，追击陕西回军，另派雷正绾等从董志原等地向固原进军作为支援。马化龙在1866年向清朝请降后，仍然保留武装，继续经营以金积堡为中心的地盘，并援助其他回军。左宗棠认定马化龙不是真心归顺朝廷，马化龙也知道左宗棠军不怀好意，亦增购军火弹药和加强防御工事备战。1869年8月，刘松山进攻灵州一带的回军。马化龙此时面对清军逼近金积堡，求和不成，又重新反叛。1869年9月，马化龙的回军在灵州屠杀汉族十余万人，而汉族的财产及妇女被回军据为己有。同月刘松山攻占灵州。刘松山继续向金积堡进攻，遇到抵抗清军的回族堡寨时，经常在攻破后即不分军民全部屠杀。1870年正月，刘松山战死。回军乘机反攻，再次进入陕西境内。左宗棠起用刘松山的姪儿刘锦棠接掌刘军，继续进攻金积堡。1870年3月，陕西境内的回军又被肃清。在清军的封锁下，金积堡粮食短缺，遂放出平民向清军投降以减少粮食消耗。1870年11月，坚守金积堡多时的马化龙粮尽援绝，向清军投降。马化龙投降时承诺交出全部军械，其后清军以在金积堡内掘出马化龙私藏的大批洋枪为名，左宗棠在1871年正月处死马化龙，并杀死他的亲属及部众约二千人，其他投降回族则被分开押往不同地点安置。
河州
1871年左宗棠进驻甘肃。陕西回军残部从金积堡逃到河州，后来再逃到西宁。1872年4月河州回军头目马占鳌投降，被左宗棠编入清军。
西宁
左宗棠下一目标是盘据西宁的马桂源、马本源兄弟。1872年10月，清军收复西宁城。1873年2月，马桂源、马本源被俘，后被处死。以白彦虎为首的残余回军被迫退出青海。白彦虎逃到新疆投靠阿古柏，后来又逃至沙俄并最后死于俄国。
肃州
1873年9月，甘肃西北部肃州回军首领马文禄在坚守肃州城两年后也接近粮尽，向左宗棠投降。肃州城曾经有汉族三万余人，经历回军杀害精壮、掳掠妇女后，到清军收复时只剩下老弱者一千多人。左宗棠在同月处死马文禄，清军并杀死投降的回军一千多人及城内除老弱妇女外的残余回族数千人，同治陕甘回族起事就此告终。
清廷的善后措施
清政府在严厉镇压回族暴动的同时也对放弃武装的回族进行一定安抚绥靖处理，其目的是为了维持陕甘地区稳定，防范回族再次暴乱。其善后措施主要有：
左宗棠安置投降回族时，把他们与汉族分隔安置，避免回汉杂居，并且分散安置。清政府限制被迁移的回族不得迁回原居地，回族如需远行，需要向官府申请“路票”，限期返回。
马化龙降而复叛，终为左宗棠所杀。马占鳌因为在“新路坡”战斗中打死了左宗棠悍将傅先宗、徐文秀，并使进驻新路坡的四十营湘军全部溃散，一战成名。战胜后的马占鳌派自己的儿子马七五等十名战将的儿子—“十少爷”—赴定西左宗棠中军大营请降。接下来，马占鳌、马海晏等十二名首领亲赴兰州，夜宿在锈河沿清真寺。在去见左宗棠时，马占鳌还专门身带铁锁，以示负荆。而左宗棠不但去了他的夹锁，还与他彻夜长谈，夸他“明大义，懂军事”，为马占鳌网开了一面，没有像其它地方一样进行严厉的善后。
从此，马占鳌换来了西北马氏七、八十年的“世袭军阀”，马家军左右中国西北政局一直到1949年才结束。第一集团就是马占鳌和他的后人马七五（左宗棠亲自为马七五改名为马安良）、马廷勷，三代三人。第二集团就是马海宴家族，他的后人马麒及马步芳、马步青，三代五人，成为“青马”，世代镇守西宁。第三集团就是马千龄家族，成为“宁马”，他的后人们就是马鸿宾、马鸿逵。
战乱对人口的影响
这场战乱极大地改变了陕甘两省的民族分布（包含同治年间由陕甘抽调镇压各路叛军后的死亡与失踪人口的总和）。据《中国人口史》一书的统计，战争前的咸丰十一年（1861年），甘肃（此时的甘肃包括今宁夏回族自治区和青海省西宁市海东地区）全省人口总数约为1900万人，战后的光绪六年（1880年）人口仅存495.5万人，人口损失约1400万人，两个民族都遭受严重损失。损失比例为74.5％。陕西人口在咸丰十一年（1861年）有1394万，从同治元年（1862年）到光绪五年（1879年）的17年间锐减至772余万，人口损失总数高达622万，大约占战前人口总数的44.6%。17年中，因战争原因造成的人口损失约有520.8万，在全部损失人口中所占的比例高达83.7%，而灾荒期间损失的人口不过101.2余万，占全部损失人口的比例仅有16.3%。回族在这次战乱中的损失也相当大。战乱过后，陕西省原有的约200万回族最后仅剩下西安城内和陕南的2-3万与其他6万余安置于平凉、凉州的投降人口。甘肃省回族在战争中死亡失踪超过十分之八的人口，汉族也死亡失踪近十分之七。