随着蒙古东察合台汗国的衰落，叶尔羌汗国的势力渗入伊犁河谷和巴尔喀什湖一带。1516年，满速尔汗向赛依德称臣。之后，赛依德相继征服了巴达克山和帕米尔高原南部的瓦罕地区，并一度深入到今巴基斯坦俾路支地区。随后赛依德领兵进攻克什米尔，突入克什米尔腹地，并逼近克什米尔都城，但不久遭到当地军民的反抗，1533年，赛依德撤军，病死在返回叶尔羌的途中。

叶尔羌汗位的继承权引发统治阶级内部纷争。汗国宰相赛依德阴谋篡权未遂，被赛依德汗的长子拉失德处死。1533年，拉失德成为叶尔羌汗国的第二代汗。他是一个对文化活动相当重视的君主，叶尔羌汗国进入了文化繁荣期。他在位期间，其妻子阿玛尼沙罕开始组编《木卡姆》，为后人留下了宝贵的文化财富。1570年，热西德死后，其子阿不都克里木继位。当东察合台汗国的沙汗战死后，阿不都克里木趁机出兵占领吐鲁番、哈密等东部地区，重新统一西域。东察合台汗国就此消失。此时，叶尔羌汗国达到鼎盛时期疆域包括天山南部、巴尔喀什湖以东、以南地区费尔干盆巴达克山、和瓦罕地区，管辖着祖国西部实际的版图。

阿不都克里木之后拉失德的五子穆罕默德称汗。穆罕默德之后，其子艾合买提有过短时间执政。拉失德的九子阿不杜热依木进军叶尔羌企图称汗，但在阿克苏遭到打击，1594年，阿不杜热依木在吐鲁番建立政权统辖东起哈密西至赛拉米（今拜城）之间的塔里木盆地的北缘地区。并一度越过天山，使准噶尔盆地以东的七个小汗国臣服于他。叶尔羌汗国开始分裂。之后，叶尔羌汗国的统治权又回到拉失德汗诸子手中。新可汗是阿不都里提夫。叶尔羌汗国衰落自此开始。他死后，其婿穆罕默德继位。

1627年，吐鲁番统治者阿不杜热依木之子阿不杜拉继位。乘其兄弟争夺吐鲁番统治权之机，阿不杜拉带领叶尔羌汗国军队出兵吐鲁番，再次统一了叶尔羌汗国，并使哈密地区臣服。他任命胞弟苏里唐为吐鲁番阿奇木，直接行政管辖吐鲁番地区。接着，他出兵伊犁河谷，在巩乃斯草原击败了准噶尔汗国军队，重新控制伊犁河谷和巴尔喀什湖一带。经过一系列战争，叶尔羌汗国再次统一塔什干和费尔干。叶尔羌汗国大体恢复到赛依德时期的疆域。

1655年，阿不杜拉与清朝建立联系。第二年，阿不杜拉向清朝称臣，并遣使入贡。1665年阿不杜拉朝觐归途中在印度德里死去。

1665年，阿不杜拉长子尧勒瓦斯继承汗位，两年后，尧勒瓦斯被谋杀。其弟司马依继位。此时，叶尔羌汗国的统治范围急剧缩小。塔什干、费尔干等帕米尔以西地区脱离了叶尔羌汗国。

在伊犁河谷和巴尔喀什湖一带准噶尔汗国取代了叶尔羌汗国的统治。司马依的统治勉强维持了十二年。1680年伊善教派的白山派首领和准噶尔可汗推翻了司马依的统治。赛依德家族的叶尔羌汗国结束了。

叶尔羌汗国从1514年建立，历经6代、11位汗主政，到1680年被漠西蒙古准噶尔部灭亡，存在了166年。