唐朝648年平定龟兹，同时，先后在焉耆、龟兹、疏勒、于阗驻军，并建立安西四镇。至此，唐朝取代突厥在西域的优势地位。但是唐太宗死后，唐朝统治西域的大业受到严重挫折。651年，西突厥十部以及葛逻禄、处月等突厥裔部族联合起来反对唐朝在西域的势力，唐朝的西域统治体制土崩瓦解。

但是，唐朝又怎么会甘心失败，唐高宗认为应该尽快打破这种局面，于是转而采取了积极的攻势。唐朝前后三次共派遣了几十万大军，花费六年时间，终于在657年取得了对西突厥的胜利。可以说，西突厥对西域的统治，因这次阿史那贺鲁的失败而宣告结束。唐朝将战胜西突厥时立功的阿史那步真和阿史那弥射这两位西突厥的王族，分别册立为继往绝可汗、兴昔亡可汗。由于这些安抚西突厥遗民的举措，使唐朝建立起了超越太宗时代的安定的西域统治体制。

在此之前，西突厥十姓的领域以伊犁河——伊塞克湖为界，分为东方的五咄陆部和西方的五弩失毕部两个部分。唐朝仿其做法，在东西两地各自设置昆陵、濛池两个都护府，分别任命前突厥王族兴昔亡可汗为昆陵都护、继往绝可汗为濛池都护。安西都护府也于658年由西州迁到龟兹，而且唐朝还在索格底亚那设置了康居都督府，至此唐朝势力遍及西域。

然而理想很丰满，现实却很残酷。兴昔亡可汗与继往绝可汗统率部众的能力比较弱。在659年，思结部的俟斤都曼，率领疏勒以及塔什库尔干的士兵对于阗发动了进攻。但幸而有名将苏定方的全力征讨，反叛才得以平息。不仅如此，在平定叛乱以后，唐朝的影响力还进一步向西方扩大，继658年设置康居都督府以后，661年又先后在帕米尔高原以西的吐火罗、嚈哒、罽宾、波斯等十六国分别设置了都督府，并且置于安西都护府的管辖之下。

由于基于羁縻政策的都护府体制，是从法律的层面对异民族实施统治，所以，在安西都护府统治之下的西域驻扎了很多唐军，部队中既包括在内地征召的府兵，然后再送到西域服役，也有在当地征召的士兵。而支撑这些部队庞大费用的庸调绢布等，也是每年由内地运送过来的。在7世纪后半期，运输这些庸调绢布的商队，都是作为徭役征发而来的人力、马匹。在进入8世纪前半叶以后，由于输送量急剧增加，运输的主力就委托给了包括粟特商人在内的民间商人。所以，唐朝统治下的西域丝绸之路贸易，也随之繁荣了起来。

尽管如此繁荣，在7世纪后半期，前西突厥遗民仍然时顺时叛，反复无常。加之北上的吐蕃王国势力的渗透，使得西域的形势变得愈发复杂。也就是说，西域的形势陷入了唐、吐蕃、突厥诸族三者僵持对峙的局面。

670年，由于吐蕃进攻于阗，唐朝的安西都护府迫不得已从龟兹退到西州。而到692年，唐朝与前西突厥系统的突骑施联合起来一举击破吐蕃，安西都护府得以再度回到龟兹。此后，一直到唐玄宗时代前半期，唐朝始终在这一地区保持着优势地位。可是在武后设置北庭都护府的702年前后，突骑施突然崛起于天山以北。在710年，突骑施虽然曾一度屈服于，自东而来的突厥第二帝国远征军，不过旋即又得以复兴并且更加强盛了起来。

虽然吐蕃于7世纪后半期就从帕米尔进入了西域，但在8世纪前半期，却不得不收敛锋芒，按兵不动。由于安史之乱的影响，8世纪后半期，唐朝在西域的势力急剧衰退，吐蕃才得以趁机从帕米尔西部，和河西及罗布泊这两个方向进入塔里木盆地南部。而与此同时，北方的薛延陀败落后，回鹘兴起，也积极向西域扩张自己的势力。这样一来，从8世纪末到9世纪中叶，新疆的北半部就成为了回鹘的势力范围，而其南半部则由吐蕃进行统治，唐王朝自安史之乱后，黯然退出西域。